Jerzy Stuhr rozpoczął karierę w Starym Teatrze w Krakowie. Występował w spektaktlach Andrzeja Wajdy. Jednak największą popularność przyniosły mu role filmowe. Pracował z Andrzejem Wajdą, Krzysztofem Kieślowskim, Krzysztofem Zanussim, Juliuszem Machulskim, Jerzym Jarockim, Wandą Laskowską i innymi wybitnymi twórcami. Rozpoznawalność zyskał między innymi dzięki rolom w "Seksmisji" czy "Kingsajzie".
Zdaniem krytyków rozpoczął nową erę w polskim duybbingu - jego najsłynniejszą rolą jest osioł ze "Shreka", ale głos podkładał między innymi pod listonosza Josepha Roulina w nominowanym do Oscara "Twoim Vincencie".
W ostatnich kilkunastu latach zmagał się z problemami zdrowotnymi, walczył z nowotworem, przeszedł zawał serca i udar. Jerzy Stuhr został laureatem Polskiej Nagrody Filmowej za rolę drugoplanową w filmie "Persona non grata" w 2005. W 2018 roku otrzymal nagrodyę specjalną za osiągnięcia życia.